小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
第12季讲述了白月初被涂山雅雅带到危险的“圈外”发动了她的独门绝技镜花缘，唤醒了白月初失落的记忆，揭开了东方月初当年是如何在道盟推动人和妖和平的背后故事。
虽然安达桃（千叶纱子 配音）的外表时尚个性奔放，但在内心里，她其实是一个对感情懵懂而转移的好女孩。在小桃的眼里，东寺森一矢（木内秀信 配音）的身影挥之不去，但是，小桃必须好好隐藏对东寺森的感情，因为，小桃的好友柏木沙绘（那须惠 配音）是个专门喜欢抢小桃心爱之物的乖僻女。终于，小桃对东寺森的感情还是暴露了，沙绘立刻就展开了她的破坏行动。 在沙绘的干扰下，小桃和东寺森的感情结束了。正当伤心之时，好友冈安浬（铃村健一 配音）的安慰和陪伴带给了小桃振作的力量，两人的关系也越走越近。这一切都逃不过沙绘的眼睛，新的破坏行动已在酝酿之中。
平穷的电视局，在缺乏人手的情况下，为拍摄寻找传说中的大章鱼克拉肯，摄影小组前往了魔之海域香蕉三角洲。
